Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas

 Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas.

OBJETIVO: Dar a conocer la importancia del hierro y vitaminas, y sus efectos en las déficit.

Hematopoyesis

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere

su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas

y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede

aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a

20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia. La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis (Hoffbrand y Herbert,

1999). 

La corrección terapéutica de un estado de deficiencia específico

depende del diagnóstico preciso del estado anémico y del conocimiento

sobre la dosis correcta, el uso de estos agentes en las combinaciones

apropiadas y la respuesta esperada.

Fisiología del factor de crecimiento

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente

regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día.

El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes.

Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la

influencia de factores celulares y humorales para producir un número

grande y diverso de células sanguíneas maduras

Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores

de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da

a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos

rojos.

Eritropoyetina

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de

progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata.

En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo

común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis

se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular

la secreción de eritropoyetina. El mecanismo del sensor ahora se entiende a nivel molecular (Haase, 2010).

(véase Figura 41-1 Sitios de acción de los factores de crecimiento hematopoyético en la diferenciación y maduración de las líneas celulares de la médula ósea.)

Preparaciones

Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las

epoyetinas alfa se eliminan del plasma con una t1/2 de 4-8 h. Sin embargo,

el efecto sobre los progenitores de médula dura mucho más, y una dosificación semanal puede ser suficiente para lograr una respuesta adecuada.

Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta

adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyetina pobre.

Durante la terapia con eritropoyetina, puede desarrollarse una deficiencia de hierro absoluta o funcional. La deficiencia funcional de hierro(es decir, niveles normales de ferritina, pero baja saturación de transferrina) se debe probablemente a la incapacidad de movilizar depósitos de

hierro con la suficiente rapidez como para soportar el aumento de la eritropoyesis. Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/L o cuya saturación sérica de transferrina es inferior al 20%.

Los ESA no deben usarse en pacientes con hipertensión no controlada preexistente. Los pacientes pueden requerir el inicio o el aumento de la terapia antihipertensiva. Se han producido encefalopatía hipertensiva y convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con epoyetina alfa. El dolor de cabeza, taquicardia, edema, dificultad para

respirar, náuseas, vómitos, diarrea, escozor en el sitio de inyección y síntomas similares a la gripe (p. ej., artralgias y mialgias) también se han informado junto con la terapia con epoyetina alfa.

Anemia de insuficiencia renal crónica. 

Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero

estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis,

diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro (Besarab et al., 1999; Kaufman et al., 1998). La vía de administración subcutánea se prefiere sobre la ruta intravenosa porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco requerida se reduce en un 20-40%.

Anemia en pacientes con sida. 

La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina (Fischl et al., 1990). Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente de la terapia con eritropoyetina en pacientes con infección por HIV no apoyó su uso rutinario (Martí-Carvajal et al., 2011). La razón de la diferencia entre 1990 y 2011 puede radicar en una terapia mucho más efectiva

para el HIV en la era de HAART, de tal manera que el origen de la anemia en las personas infectadas por el HIV hoy en día es diferente de lo que era en el inicio de la epidemia de sida.

Anemias relacionadas con el cáncer. 

La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores (Rizzo et al., 2002) recomendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 10 g/dL, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) en circunstancias clínicas. Para la anemia asociada con neoplasias malignas hematológicas, las directrices respaldan el uso de eritropoyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo grado. En este contexto, la neutropenia a menudo determina el uso de G-CSF, que con frecuencia aumenta la respuesta eritroide a la eritropoyetina. En pacientes que responden, la duración de la respuesta suele ser de 2-3 años.

Uso en pacientes perioperatorios. 

La epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia (hematocrito 30-36%) y reducir la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos

durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada moderada o grande.

Otros usos:

La epoyetina alfa ha recibido el estatus de medicamento

huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, incluso dosis muy altas (>1000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivos han usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina (“dopaje

sanguíneo”) y mejorar el rendimiento. Desafortunadamente, este mal uso del medicamento ha sido implicado en la muerte de varios atletas y se desaconseja fuertemente.

Factores de Crecimiento mieloides:

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides.

Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T. Estos factores son activos a concentraciones extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de señales Jak/STAT.

(véase en el apartado de documentales  1.1 Importancia clínica de los factores de crecimiento hematopoyético mieloides, Saniger, M. A., García, D. L., Arrazola, A. R., & Jiménez, J. J. (2002). Importancia clínica de los factores de crecimiento hematopoyético mieloides. Enfermería Clínica, 12(1), 39-43.)

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis.

El papel de la terapia GM-CSF en el trasplante alogénico es menos claro. Su efecto sobre la recuperación de neutrófilos es menos pronunciado en pacientes que reciben tratamiento profiláctico de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD).

También se ha usado para movilizar células progenitoras positivas para CD34 para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) para trasplante después de la quimioterapia mieloablativa.

El sargramostim se ha utilizado para acortar el periodo de neutropenia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia intensiva contra el cáncer (Gerhartz et al., 1993).

El sargramostim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa lenta a dosis de 125-500 μg/m2 /d.

Factor estimulante de colonias de granulocitos: El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos.

La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos.

El filgrastim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave después del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y la quimioterapia de alta dosis (Lieschke y Burgess, 1992).

La terapia con filgrastim puede mejorar el recuento de neutrófilos en algunos pacientes con mielodisplasia o daño medular (moderadamente SAA o infiltración tumoral de la medula).

La neutropenia de los pacientes con AIDS que reciben la zidovudina también puede revertirse parcial o completamente.

El filgrastim se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos a la recolección de PBSC para el trasplante de células madre.

El filgrastim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa durante al menos 30 minutos a dosis de 1-20 μg/kg/d.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a moderado en pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y vasculitis cutánea necrosante rara.

A los pacientes con anemia drepanocítica no se les debe administrar G-CSF, ya que se informa que desencadena crisis graves.

Factores de crecimiento trombopoyéticos

Interleucina 11

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis.

La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro.

El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea.

Las principales complicaciones de la terapia son la retención de líquidos y los síntomas cardiacos asociados, como taquicardia, palpitaciones, edema y dificultad para respirar; esto es una preocupación importante en pacientes de edad avanzada y a menudo requiere terapia concomitante con diuréticos.

Agonistas del receptor de trombopoyetina

Trombopoyetina: La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas.

Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico.

Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas Biodisponibilidad del hierro: El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes.

La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humano.

Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo.

La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en el músculo independientemente del efecto de la anemia en la administración de O2.

La deficiencia de hierro también puede afectar el metabolismo en el músculo independientemente del efecto de la anemia en la administración de O2.

Metabolismo del hierro

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro.

La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos.

Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro.

La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina).

El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina, una glucoproteína de 76 kDa que tiene dos sitios de unión para el hierro férrico.

El hierro se libera desde la transferrina a sitios intracelulares por medio de receptores de transferrina específicos en la membrana plasmática.

El complejo hierro-transferrina se une al receptor, y el complejo ternario se internaliza a través de hoyos recubiertos de clatrina mediante endocitosis mediada por receptor.

Las células regulan su expresión de receptores de transferrina y ferritina intracelular en respuesta al suministro de hierro (De Domenico et al., 2008).

La síntesis de los receptores de apoferrina y transferrina se regula de manera postranscripcional por dos proteínas reguladoras del hierro, IRP1 e IRP2.

El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30-40 mg/d en el adulto (∼0.46 mg/kg de peso corporal).

El cuerpo humano mantiene sus reservas de hierro en un grado notable. Sólo el 10% del total se pierde en hombres normales por año (es decir, ∼1 mg/d).

Dos tercios de este hierro se excretan del tracto gastrointestinal como glóbulos rojos extravasados, hierro en la bilis y hierro en las células de la mucosa exfoliadas.

El otro tercio se explica por pequeñas cantidades de hierro en la piel descamada y en la orina.

se produce perdidas adicionales de hierro en las mujeres debido a la menstruación. Aunque la pérdida promedio en mujeres que menstrúan es de aproximadamente 0.5 mg por día, el 10% de las mujeres que menstrúan pierden más de 2 mg diarios.

El embarazo y la lactancia imponen un requerimiento aún mayor para el hierro. Otras causas de la pérdida de hierro incluyen la donación de sangre, el uso de medicamentos antinflamatorios que causan hemorragia de la mucosa gástrica y la enfermedad gastrointestinal con sangrado asociado.

Requerimientos de hierro; disponibilidad de hierro alimentario

Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d (∼1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (∼1.4 mg) por día.

En los últimos dos trimestres tres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento.

La diferencia entre el suministro alimentario y los requisitos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o están ausentes cuando el balance de hierro es precario y alto cuando el balance de hierro es favorable.

 1.1 enfermedad deficiencia de hierro

Deficiencia de hierro

La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es del orden del 1-4% y depende del estado económico de la población (McLean et al., 2009).

La anemia ferropénica se debe a la ingesta dietética de hierro que es inadecuada para cumplir los requerimientos normales (deficiencia nutricional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con la absorción de hierro (Camaschella, 2015).

La deficiencia de hierro más grave, por lo general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastrointestinal o, en las mujeres, del útero.

La deficiencia de hierro en bebés y niños pequeños puede provocar trastornos de conducta y afectar el desarrollo, que puede no ser totalmente reversible.

Después de la edad de 2-3 años, el requerimiento de hierro disminuye hasta la adolescencia, cuando el rápido crecimiento combinado con hábitos alimentarios irregulares aumenta nuevamente el riesgo de deficiencia de hierro.

Tratamiento de la deficiencia de hierro Principios terapéuticos generales

La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes.

La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo.

En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide.

Terapia con hierro por vía oral: El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férricas.

La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.

La reducción de hierro (hierro metálico, hierro elemental) es tan efectiva como el sulfato de hierro, siempre que el material empleado tenga un tamaño de partícula pequeño.

La cantidad de hierro en tabletas de hierro es importante.

La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg.

Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los bebés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/ kg).

Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro: Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento.

Intoxicación por hierro.

Grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas, pero las muertes por esta causa son raras en adultos.

Un mínimo de 1-2 g de hierro puede causar la muerte, pero generalmente se ingieren de 2 a 10 g en casos fatales.

Todas las preparaciones de hierro deben mantenerse en botellas a prueba de niños. Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión o bien retrasarse varias horas.

Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómitos de contenido marrón o sangriento en el estómago que contienen pastillas. De particular preocupación son la palidez o la cianosis, lasitud, somnolencia, hiperventilación debido a la acidosis y el colapso cardiovascular.

Terapia con hierro parenteral

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva.

El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral.

Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.

La terapia con hierro parenteral sólo debe usarse cuando esté claramente indicada, ya que puede producirse una hipersensibilidad aguda, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides.

Otras reacciones al hierro intravenoso: incluyen fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, exacerbación de la enfermedad.

Dextrano de hierro: La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado (peso molecular ∼180 000 Da) que contiene 50 mg/mL de hierro elemental.

El uso de dextrano de hierro de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de toxicidad relativa a la observada con preparaciones de alto peso molecular.

El dextrano de hierro se puede administrar por inyección intravenosa (preferida) o intramuscular.

La inyección de una dosis terapéutica debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba 0.5 mL (25mg de hierro).

La inyección intramuscular de dextrano de hierro debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Si no se observan reacciones adversas, las inyecciones pueden continuar.

Gluconato férrico de sodio: El gluconato férrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg-1.

La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%. A diferencia del dextrano de hierro, que requiere procesamiento por macrófagos que puede requerir varias semanas, alrededor del 80% de gluconato férrico de sodio se entrega a transferrina dentro de las 24 h.

Sacarosa de hierro: La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro (III) polinuclear en sacarosa (Beguin y Jaspers, 2014). Después de la inyección intravenosa, el sistema reticuloendotelial absorbe el complejo, donde se disocia en hierro y sacarosa.

La sacarosa de hierro generalmente se administra en cantidades diarias de 100-200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis total acumulada de 1 000 mg.

Carboximaltosa férrica: La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato (Keating, 2015). Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos.

La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina y la reposición de las reservas agotadas de hierro.

Los efectos adversos comunes: relacionados con el fármaco incluyen fatiga, mareos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, erupción cutánea y reacciones en el lugar de la inyección. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos relacionados con el medicamento parece similar a la de los pacientes tratados con sulfato ferroso oral.

La carboximaltosa férrica está aprobada por la FDA para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.

Cobre, piridoxina y riboflavina Cobre

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre.

En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox.

La deficiencia de cobre es extremadamente rara; la cantidad presente en los alimentos es más que adecuada para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg.

Incluso en estados clínicos asociados con hipocupremia (esprúe, enfermedad celiaca y síndrome nerótico), los efectos de la deficiencia de cobre generalmente no son demostrable.

Piridoxina: Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillado.

La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6.

Riboflavina: La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa.

Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina en la que se produzca la replicación y división cromosómica.

El papel celular de la vitamina B12 y el ácido fólico

La metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial para el metabolismo normal del folato (Weissbach, 2008). Los grupos metilo aportados por metiltetrahidrofolato (CH3H4 PteGlu1) se utilizan para formar metilcobalamina, que luego actúa como donante de un grupo metilo para la conversión de homocisteína en metionina.

La desoxiadenosilcobalamina (deoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de l-metilmalonil CoA a succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y lípidos.

La deficiencia de vitamina B12 o folato disminuye la síntesis de metionina y SAM y, en consecuencia, interfiere con la biosíntesis de proteínas, una serie de reacciones de metilación y la síntesis de poliaminas.

Vitamina B12 y salud humana

En la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o la luz intestinal de los animales que sintetizan la vitamina. El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta.

Las preparaciones de vitamina B12 para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina porque sólo estos derivados permanecen activos después del almacenamiento.

Funciones metabólicas: Las coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y la replicación celular. Se requiere metilcobalamina para la conversión de homocisteína a metionina y su derivado S-adenosilmetionina.

ADME : 

En presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, la vitamina B12 en la dieta se libera de los alimentos y de la proteína de unión salival y se une al factor intrínseco gástrico.

Los anticuerpos contra las células parietales o el complejo del factor intrínseco también pueden desempeñar un papel prominente en la producción de una deficiencia.

Varias condiciones intestinales pueden interferir con la absorción, incluidos los trastornos pancreáticos (pérdida de secreción de proteasa pancreática), sobrecrecimiento bacteriano, parásitos intestinales, esprúe y daño localizado a las células de la mucosa ideal por enfermedad o como resultado de la cirugía.

La vitamina B12 absorbida se une a la transcobalamina II, una globulina β plasmática, para su transporte a los tejidos. El suministro de vitamina B12 disponible para los tejidos está directamente relacionado con el tamaño del grupo de almacenamiento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida a la transcobalamina II.

Deficiencia de vitamina B12: La medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B12 y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM.

Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM.

En sujetos con ausencia congénita de transcobalamina II, la anemia megaloblástica se produce a pesar de concentraciones plasmáticas relativamente normales de vitamina B12; la anemia responderá a las dosis parenterales de vitamina B12 que exceden la depuración renal.

El diagnóstico de una deficiencia de vitamina B12 por lo general se puede hacer usando mediciones de la vitamina B12 sérica o metilmalonato en suero (que es algo más sensible y útil para identificar la deficiencia metabólica en pacientes con niveles séricos normales de vitamina de vitamina B12).

(véase figura 41-6 Absorción y distribución de vitamina B12, en el apartado de imágenes)

Terapia con vitamina B12

La vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha utilizado para y se ha utilizado para una serie de estados de enfermedad.

La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral; combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral.

No se puede confiar en la administración oral para una terapia efectiva en el paciente con una marcada deficiencia de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o déficits neurológicos.

El tratamiento de elección para la deficiencia de vitamina B12: es la cianocobalamina administrada por inyección intramuscular o subcutánea, nunca por vía intravenosa.

El uso efectivo de la vitamina B12 depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los siguientes principios generales de la terapia:

La vitamina B12 debe administrarse profilácticamente sólo cuando hay una probabilidad razonable de que exista o existirá una deficiencia (es decir, deficiencia dietética en el vegetariano estricto, la malabsorción predecible de vitamina B12 en pacientes que han tenido una gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado (Del Villar Madrigal et al., 2015).

La relativa facilidad de tratamiento con vitamina B12 no debe evitar una investigación completa de la etiología de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar sugerido por la anemia macrocítica o un trastorno neuropsiquiátrico inexplicable.

La terapia siempre debe ser lo más específica posible. Aunque se dispone de una gran cantidad de preparaciones multivitamínicas, el uso de la terapia con vitaminas de eficacia fortuita en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 suele ser peligroso: se puede administrar suficiente ácido fólico para lograr una recuperación hematológica que pueda enmascarar la deficiencia continua de vitamina B12 y permitir daño neurológico para desarrollarse o progresar.

Aunque un ensayo terapéutico clásico con pequeñas cantidades de vitamina B12 puede ayudar a confirmar el diagnóstico, los pacientes ancianos gravemente enfermos pueden no ser capaces de tolerar el retraso en la corrección de una anemia grave.

El tratamiento a largo plazo con vitamina B12 debe evaluarse a intervalos de 6-12 meses en pacientes que por lo demás están bien. Si hay una enfermedad adicional o una afección que puede aumentar el requerimiento de la vitamina (p. ej., embarazo), la reevaluación debe realizarse con más frecuencia.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda.

El enfoque terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. En la anemia perniciosa no complicada, en la cual la anomalía se restringe a una anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia o signos o síntomas neurológicos, la administración de vitamina B12 sola será suficiente.

Por el contrario, los pacientes con cambios neurológicos o leucopenia grave o trombocitopenia asociada con infección o hemorragia requieren tratamiento de urgencia.

Terapia a largo plazo con vitamina B12.

Una vez comenzada, la terapia con vitamina B12 se debe mantener de por vida.

La inyección intramuscular de 100 μg de cianocobalamina cada 4 semanas suele ser suficiente.

Los pacientes con síntomas y signos neurológicos graves pueden ser tratados con dosis mayores de vitamina B12 en el periodo inmediatamente posterior al diagnóstico.

Es importante controlar las concentraciones de vitamina B12 en plasma y obtener recuentos de sangre periférica a intervalos de 3-6 meses para confirmar la idoneidad de la terapia.

Ácido fólico y salud humana Papeles bioquímicos del folato:

El ácido pteroilglutámico es la forma farmacéutica común del ácido fólico.

Las formas más importantes de la coenzima que se sintetizan mediante estas reacciones se enumeran en, y cada una desempeña un papel específico en el metabolismo intracelular.

Conversión de homocisteína en metionina. Esta reacción requiere CH3H4 PteGlu como donante de metilo y usa vitamina B12 como cofactor.

Conversión de serina en glicina. Esta reacción requiere tetrahidrofolato como aceptor de un grupo metileno de serina y utiliza fosfato de piridoxal como un cofactor.

Síntesis de timidito. El 5,10-CH2H4PteGlu dona un grupo metileno y equivalentes reductores a dUMP para la síntesis de un paso limitante de la velocidad-dTMP en la síntesis del DNA.

Metabolismo de la histidina: El H4PteGlu también actúa como un aceptor de un grupo formimino en la conversión de FIGLU en ácido glutámico.

Síntesis de purinas: Dos pasos en la síntesis de nucleótidos de purina requieren la participación de 10-CHOH4PteGlu como donador de formilo en reacciones catalizadas por ribotide transformilasa: la formulación del ribonucleótido de glicinamida y la formilación del ribonucleótido, de 5-aminoimidazol-4-carboxamida.

Utilización o generación de formiato. Esta reacción reversible usa H4PteGlu y 10-CHOH4PteGlu.

Requerimientos diarios: Muchas fuentes de alimentos son ricas en folatos, especialmente vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta el 90% del contenido de folato de dichos alimentos.

En el adulto normal, la ingesta diaria recomendada es de 400 μg; las mujeres embarazadas o que amamantan y los pacientes con altas tasas de recambio celular (como los pacientes con anemia hemolítica) pueden requerir 500-600 μg o más por día.

La administración de suplementos de folato también se está considerando en pacientes con niveles elevados de homocisteína en plasma.

ADME: Al igual que con la vitamina B12, el diagnóstico y el tratamiento de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina.

Las mucosas del duodeno y la parte superior del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y pueden mutilar la mayor parte o la totalidad del folato reducido que se absorbe. Debido a que la mayor absorción se produce en la porción proximal del intestino delgado, no es inusual que ocurra la deficiencia de folato cuando el yeyuno está enfermo.

Deficiencia de folato: La deficiencia de folato es una complicación común de las enfermedades del intestino delgado absorción de folato de los alimentos y la recirculación de folato a través del ciclo enterohepático.

En el alcoholismo agudo o crónico, la ingesta diaria de folato en los alimentos puede verse gravemente restringida, y el ciclo enterohepático de la vitamina puede verse afectado por los efectos tóxicos del alcohol en las células del parénquima hepático; ésta es la causa más común de eritropoyesis megaloblástica con deficiencia de folato y la más susceptible de tratamiento, a través de la reinstitución de una dieta normal.

La deficiencia de folato se reconoce por su impacto en el sistema hematopoyético. Al igual que con la vitamina B12, este hecho refleja el mayor requerimiento asociado con altas tasas de renovación celular. La anemia megaloblástica que resulta de la deficiencia de folato no se puede distinguir de la causada por la deficiencia de vitamina B12.

La deficiencia de folato está implicada en la incidencia de defectos del tubo neural.

Una ingesta inadecuada de folato también puede provocar elevaciones de la homocisteína en plasma.

Principios generales de terapia: El uso terapéutico del ácido fólico se limita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la terapia con vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado de enfermedad específico. Deben respetarse los siguientes principios generales de la terapia:

La suplementación dietética es necesaria cuando existe un requerimiento que puede no cumplirse con una dieta normal.

Cualquier paciente con deficiencia de folato y una anemia megaloblástica debe evaluarse cuidadosamente para determinar la causa subyacente del estado de deficiencia.

La terapia siempre debe ser lo más específica posible. Las preparaciones multivitamínicas deben evitarse a menos que haya una buena razón para sospechar la deficiencia.

Debe tenerse en cuenta el peligro potencial de maltratar a un paciente con deficiencia de vitamina B12 con ácido fólico.

Uso terapéutico del folato: El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales.

Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición del dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal.

También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim. El ácido folínico no proporciona ninguna ventaja sobre el ácido fólico, es más caro y, por tanto, no se recomienda.

Efectos adversos: Ha habido informes raros de reacciones a inyecciones parenterales de ácido fólico y leucovorina. El ácido fólico oral generalmente no es toxico.

El ácido fólico en grandes cantidades puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, la fenitoína y la primidona y aumentar la frecuencia de las convulsiones en los niños susceptibles.

La FDA recomienda que las tabletas orales de ácido fólico se limiten a concentraciones de 1 mg o menos.

Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.