Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva

 Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva

Objetivo: identificar que es una insuficiencia cardiaca, fármacos y sus efectos

Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca.

La insuficiencia cardiaca es un estado en el que el corazón no puede bombear sangre a un ritmo acorde con los requisitos de los tejidos del cuerpo o puede hacerlo sólo a una presión de llenado elevada. Esto conduce a síntomas que definen clínicamente el síndrome de insuficiencia cardiaca. El bajo gasto causa fatiga, mareos, debilidad muscular y dificultad para respirar, lo que se ve agravado por el ejercicio físico.

Vía final común de múltiples enfermedades cardiacas.

La insuficiencia cardiaca no es una sola enfermedad, sino un síndrome clínico que representa la vía final de múltiples enfermedades cardiacas. La razón más común para la insuficiencia cardiaca sistólica es la cardiopatía isquémica que causa una pérdida aguda o crónica de la

 masa viable del músculo cardiaco.

1.1 En el siguiente video se explica la insuficiencia cardiaca

Mecanismos fisiopatológicos.

La fisiopatología de la insuficiencia cardiaca sistólica es relativamente bien conocida. La fisiopatología de la insuficiencia cardiaca es compleja e involucra cuatro sistemas principales interrelacionados.

El corazón en sí mismo:

Cualquier sobrecarga del miocardio provoca una pérdida de la masa muscular relevante, que sobrecarga el miocardio sano restante; hipertensión crónica, o defectos valvulares que eventualmente llevarán a la falla del órgano para producir un gasto cardiaco suficiente.

La vasculatura.

Un parámetro crítico de la función cardiaca es la rigidez de la vasculatura. Esta rigidez determina la resistencia contra la cual el corazón debe expulsar la sangre y aumenta con el envejecimiento. La insuficiencia cardiaca puede ser la consecuencia del envejecimiento prematuro de la vasculatura. La pérdida de elasticidad inducida por el envejecimiento de los grandes vasos sanguíneos reduce su distensibilidad, es decir, la elasticidad que permite que los vasos se extiendan en la sístole y se contraigan en la diástole.

(Véase figura 29.3 guía de tratamiento de la insuficiencia cardiaca).

El riñón.

El riñón regula la excreción de Na+ y H2O y, por tanto, el volumen intravascular. En condiciones normales, los mecanismos autorreguladores y neurohumorales aseguran una adecuada GFR (Tasa de filtración glomerular) y diuresis en un amplio rango de presiones de perfusión renal.

Regulación neurohumoral y HFrEF.

La disminución del gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca conduce a la activación del SNS y al sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumenta los niveles plasmáticos de arginina vasopresina y endotelina. Esta respuesta concertada asegura la perfusión de órganos centralmente importantes como el cerebro y el corazón (a expensas de la perfusión de riñón, hígado y músculo esquelético) en situaciones de pérdida aguda de sangre.

(en el apartado de documentales véase documento 1.1 Variación de la presión intraabdominal en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda según la fracción de eyección ventricular izquierda. tomado de la revista clínica española volume 221)

Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca sistólica crónica (etapas B y C).

Principio de tratamiento I: modulación neurohumoral

La piedra angular de la terapia de insuficiencia cardiaca es atenuar la activación neurohumoral y sus consecuencias perjudiciales sobre el corazón, los vasos sanguíneos y el riñón. La terapia consiste en ACEI (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina)/ARB (Antagonista del receptor de angiotensina AT1), β-bloqueadores y MRA (Antagonista del receptor mineralocorticoide).

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

El péptido de angiotensina más activo, se deriva en gran parte del angiotensinógeno en dos etapas proteolíticas.

Mecanismo de acción. La AngII interactúa con dos GPCR (Receptor acoplado a proteína G) heptahelicoidales, AT1 y AT2, y las acciones cardiovasculares principales que están mediadas por el receptor AT1 son:

Vasoconstricción.

Estimulación de la liberación de aldosterona desde las glándulas suprarrenales.

Efectos directos hipertróficos y proliferativos en cardiomiocitos y fibroblastos.

Estimulación de la liberación de NE a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal.

Efectos fisiológicos.

Los ACEI reducen el nivel circulante de AngII y, por tanto, reducen sus efectos nocivos. De este modo, los ACEI no sólo actúan como vasodilatadores, sino que también reducen los niveles de la aldosterona y actúan como un diurético indirecto, tienen efectos anti remodeladores directos en el corazón y producen efectos simpaticolíticos.

Los ACEI tienen importantes efectos renales. Cuando se reduce la presión de perfusión renal, la AngII contrae las arteriolas eferentes renales, y esto sirve para mantener la presión de filtración glomerular y la tasa de filtrado glomerular.

La disminución de los niveles de aldosterona inducida por ACEI provoca una reducción en la expresión del canal de Na+ epitelial dependiente de aldosterona.

Efectos adversos.

• Las reacciones adversas al medicamento importantes son las siguientes:
• Tos seca
• Aumento de la concentración plasmática de creatinina.
• Hipercaliemia.
• Angioedema.
• Reacciones alérgicas de la piel.

Contraindicaciones.

Están contraindicados en la estenosis bilateral de la arteria renal.

Antagonistas del receptor de angiotensina.

Son antagonistas altamente selectivos y competitivos del receptor AT1, que interviene en los principales efectos de AngII. Son la segunda elección en todas las etapas de la insuficiencia cardiaca. Dado el papel central del receptor AT1 para las acciones de AngII, no es sorprendente que los ARB muestren el mismo perfil farmacológico que los ACEI, con la excepción de no inducir la tos. Además, la adición de un ARB a la terapia con un ACEI no afecta el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sí aumenta la hipotensión, la hipercalcemia y la disfunción renal.

Antagonistas del receptor adrenérgico β.

Efectos principales. 

Los neurotransmisores simpáticos NE (liberados en las várices nerviosas adrenérgicas) y EPI (secretada por la médula suprarrenal) son fuertes estímulos de la función cardiaca.

Aumentan la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo) y la fuerza de la contracción (efecto inotrópico positivo) y de ese modo aumentan el gasto cardiaco. La aceleración de la tasa de conducción auriculoventricular (efecto dromotrópico positivo) acorta el ciclo cardiaco y permite mayores tasas de latidos.

Los efectos extracardiacos incluyen broncodilatación (β2), vasodilatación (β2) así como vasoconstricción (receptores α1, que dominan a concentraciones más altas de catecolaminas), estimulación del metabolismo del glucógeno hepático y gluconeogénesis (β2), y, sobre todo, estimulación de renina liberada de la mácula densa (β1).

Agentes disponibles. 

• Metoprolol y bisoprolol son agentes β1 selectivos.
• Carvedilol y nebivolol son agentes de tercera generación con acciones adicionales.
• El carvedilol es un β-bloqueador no selectivo y un antagonista del receptor α1.
• El nebivolol es β1 selectivo y tiene acciones vasodilatadoras adicionales las cuales pueden estar mediadas por NO.

Usos clínicos.

Pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (etapa C, NYHA II-IV) y pacientes con disfunción ventricular izquierda (etapa B, NYHA I) después de un infarto de miocardio.

La terapia con β-bloqueadores sólo debe iniciarse en pacientes clínicamente estables a dosis muy bajas, generalmente 1/8 de la dosis objetivo final, y debe aumentarse cada 4 semanas.

La mejoría de la función del ventrículo izquierdo generalmente toma de 3 a 6 meses, y en este periodo, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente.

Precauciones. 

• Disminución de la frecuencia cardiaca.
• Bloqueo AV..
• Broncoconstricción.
• Vasoconstricción periférica

Contraindicaciones.

Los β-bloqueadores no deben administrarse con insuficiencia cardiaca de nueva aparición o descompensada aguda.

El asma alérgica es una contraindicación para todo uso de β-bloqueadores.

Antagonistas del receptor de mineralocorticoide.

Deben administrarse en dosis bajas a todos los pacientes en estadio C (clase II-IV de la NYHA), es decir, con HFrEF sintomática, a pesar de que la combinación de ACEI/ARB y MRA está contraindicada formalmente debido al riesgo de hipercalcemia.

Mecanismo de acción.

Los MRA actúan como antagonistas de los receptores nucleares de la aldosterona. Son diuréticos ahorradores de K+.

La aldosterona, como segundo actor principal del RAAS, promueve la retención de líquidos y Na+ , la pérdida de K+ y Mg2+, la activación simpática, la inhibición parasimpática, la fibrosis miocárdica y vascular, la disfunción barorreceptora y el daño vascular,

Los MRA inhiben todos los efectos de la aldosterona, de los cuales la reducción de la fibrosis es más pronunciada.

Uso clínico. 

Actualmente, hay dos MRA disponibles, espironolactona y eplerenona.

La eplerenona: Tiene selectividad al receptor mineralocorticoide y está aprobada por la FDA para la terapia de EF.

La espironolactona: Es un antagonista no específico del receptor de la hormona esteroidea con afinidad similar por los receptores de progesterona y andrógeno.

Efectos adversos.

• Espironolactona: Causa ginecomastia en los hombres y dismenorrea en las mujeres.
• La eplerenona : Causa hipercalcemia grave (>5.5 mmol/L) ocurrió en 12%.

Las pautas para el uso de MRA.

• Administrar no más de 50 mg/d.
• No usar si la GFR es menor a 30 mL/min (creatinina ∼2 mg/dL).
• Tenga cuidado con pacientes de edad avanzada.
• Tenga cuidado con los diabéticos, que tienen un mayor riesgo de hipercaliemia.
• No combine con los NSAID, que están contraindicados en la insuficiencia cardiaca, pero con frecuencia se prescriben para las enfermedades crónicas degenerativas del sistema musculoesquelético.
• No combine con otros diuréticos ahorradores de K+ .

Receptor de angiotensina e inhibidores de neprilisina.

La última adición a la terapia combinada estándar de EF es sacubitril/valsartán. Se realiza con cristalizando el conocido valsartán ARB con sacubitril, un profármaco que, después de la desesterilización, inhibe la neprilisina, una peptidasa que media la degradación enzimática y la inactivación de péptidos natriuréticos.

El sacubitril/valsartán causa aumentos más pequeños en la bradicinina y la sustancia P que el omapatrilat, un fármaco temprano que combina un inhibidor de neprilisina y un ACEI. El sacubitril/valsartán no se asocia con una mayor tasa de angioedema, el efecto adverso que detuvo el desarrollo de omapatrilat.

Principio de tratamiento II: reducción de precarga.

La sobrecarga de líquidos con mayores presiones de llenado y la dilatación de los ventrículos en la insuficiencia cardiaca es la consecuencia de la disminución de la perfusión renal y la activación del RAAS. Normalmente, el aumento de la precarga y el estiramiento de los miofilamentos aumentan la fuerza contráctil de forma autorreguladora, la relación fuerza-longitud positiva.

Diuréticos de asa.

Los diuréticos de asa (furosemida, torsemida, bumetanida) inhiben el simportador Na+ -K+ -2Cl en la rama ascendente del asa de Henle, donde se reabsorbe hasta 15% del filtrado primario, lo que explica su fuerte acción diurética.

Agentes disponible.

• Furosemida.
• Torsemida.
• Bumetanida.

Diuréticos de tiazida.

Los diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona) tienen un papel limitado en la insuficiencia cardiaca por su bajo efecto diurético máximo y pérdida de eficacia a una GFR por debajo de 30 mL/min. Sin embargo, la terapia de combinación con diuréticos de asa es a menudo efectiva en aquellos refractarios solamente a diuréticos de asa, ya que la refractariedad a menudo es causada por la regulación positiva del cotransportador Na+ -Cl en el túbulo contorneado distal, el principal objetivo de los diuréticos tiazídicos.

Las tiazidas se asocian con un mayor grado de pérdida de K+.

Diuréticos ahorradores de K+.

Inhiben directamente los canales apicales de Na+ en los segmentos distales del túbulo o reducen su expresión génica. Estos agentes son diuréticos débiles, pero a menudo se usan en el tratamiento de la hipertensión en combinación con tiazidas o diuréticos de asa para reducir el gasto de K+ y Mg2+.

La eficacia pronóstica de los MRA, que es al menos parcialmente independiente de su actividad conservadora de K+ , hace que la amilorida y el triamtereno sean ampliamente prescindibles en la terapia de la insuficiencia cardiaca. No deberían combinarse con ACEI y MRA.

Principio de tratamiento III: reducción de la poscarga.

El corazón defectuoso es intensamente sensible al aumento de la resistencia arterial (es decir, poscarga). Los vasodilatadores, por tanto, deberían tener efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardiaca al reducir la poscarga y permitir que el corazón expulse la sangre contra una menor resistencia.

Dinitrato de hidralazina-isosorbida.

Como un nitrato orgánico disponible por vía oral, ISDN, al igual que GTN e ISMN, dilata preferentemente los vasos sanguíneos grandes, por ejemplo, la capacitancia venosa y los vasos de conductancia arterial.

El efecto principal es la “acumulación venosa” y la reducción de la presión de llenado diastólico (precarga) con poco efecto sobre la resistencia vascular sistémica

La monoterapia sostenida se ve comprometida por la tolerancia a los nitratos (es decir, la pérdida de efecto y la inducción de un estado proconstricción con altos niveles de ROS).

La hidralazina es un vasodilatador directo, previene la tolerancia a los nitratos al reducir la inactivación de NO inducida por ROS.

Efectos adversos.

Hipotensión, mareos y dolor de cabeza.

Dosis mayores de hidralazina (> a 200 mg) se asocian a lupus eritematoso.

Principio de tratamiento IV: aumento de la contractilidad cardiaca.

El corazón que falla es incapaz de generar fuerza suficiente que permita satisfacer las necesidades del cuerpo para la perfusión de sangre oxigenada. Históricamente, los médicos intentaron estimular la generación de fuerza con fármacos inotrópicos positivos.

Agentes inotrópicos y la regulación de la contractilidad cardiaca.

Los miocitos cardíacos se contraen y desarrollan fuerza en respuesta a la despolarización de la membrana y los aumentos posteriores en las concentraciones intracelulares de Ca2+.

La mayoría de los inotropos positivos empleados actualmente y los nuevos compuestos en desarrollo actúan aumentando la concentración de Ca2+ intracelular libre.

Fármacos.

1. Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina, xamoterol.
2. Inhibidores de la fosfodiesterasa 3: milrinona, enoximina, sildenafilo.
3. Inhibidores de fosfodiesterasa y con efectos moduladores de los canales de sodio y potasio: vesnarinona.

Inhibidores de Na+/K+ ATPasa. 

Los glucósidos cardiacos inhiben la membrana plasmática Na+ /K+ ATPasa, una enzima clave que bombea activamente Na+ y K+ a la célula y de ese modo mantiene los pronunciados gradientes de concentración de Na+ y K+ a través de la membrana plasmática.

Fármacos.

• Digoxina.
• Lanatosido C.

Glucósidos cardíacos (Digoxina).

  Acciones y uso terapéutico. 

      Efecto inotrópico positivo.

Inhiben levemente la Na+ /K+ ATPasa cardiaca, causando un aumento en [Na+ ] intracelular. El aumento de [Na+ ] inhibe la extrusión de Ca2+ a través del NCX, lo que resulta en un aumento de [Ca2+] intracelular y una mayor contractilidad.

El aumento de la contractilidad y, por tanto, del gasto cardiaco proporciona alivio sintomático en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Acciones electrofisiológicas.

Los CG a concentraciones terapéuticas acortan los potenciales de acción al acelerar la inactivación de los canales de Ca2+ de tipo L debido a la mayor [Ca2+].

Los potenciales de acción más cortos (= periodo refractario) favorecen las arritmias de reentrada, una razón por la que los CG promueven la fibrilación auricular.

Efectos extracardiacos.

Los CG también inhiben Na+ /K+ ATPasa en otros tejidos excitables.

A bajas concentraciones plasmáticas, los CG estimulan eferentes vagales y sensibilizan los mecanismos reflejos de barorreceptores, causando un aumento parasimpático y un tono simpático disminuido.

Los CG a altas concentraciones plasmáticas aumentan las concentraciones de Ca2+ en las células del músculo liso vascular y provocan vasoconstricción.

Efectos adversos. 

El índice terapéutico de CG es extremadamente estrecho.

Los efectos adversos más frecuentes y más graves son las arritmias. En la sobredosis de CG, los pacientes presentan arritmias (90%), síntomas GI (55%) y síntomas neurotóxicos (12%).

En pacientes con cardiopatía estructural, los signos frecuentes de toxicidad por CG son extrasístoles ventriculares, bigeminismo, taquicardia ventricular y fibrilación.

• Sistema digestivo: Anorexia, náuseas y vómitos, contracción espástica de la arteria mesentérica raras veces puede ocasionar diarrea grave y necrosis del intestino potencialmente mortales.

• Psiquiátricos: Delirio, fatiga, confusión.

• Visuales: Visión borrosa, imágenes amarillentas, dolor de cabeza.

• Respiratorio: Respuesta ventilatoria aumentada a la hipoxia.

Principio de tratamiento V: reducción de la frecuencia cardiaca.

La frecuencia cardiaca es un fuerte determinante del consumo de energía cardiaca, y las frecuencias cardíacas más altas en pacientes con insuficiencia cardiaca se asocian con un pronóstico precario.

Ivabradina.

Es un inhibidor selectivo de los canales de marcapasos cardíacos (HCN).

Efectos.

Reduce la frecuencia cardiaca y actúa sobre el nódulo sinusal.

No afecta la contractibilidad miocárdica ni a la conducción del estimuló o a la repolarización ventricular.

No tiene efectos relevante sobre PA y RVP.

La bradicardia produce: disminución de demanda de oxígeno, disminuyendo los ataques anginosos y la tolerancia al ejercicio.

Efectos adversos.

Inhibición parcial de la corriente retiniana (Similar a la corriente cardiaca)

Bradicardia excesiva.

La suspensión brusca no causa efecto rebote.

Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.