Antiarrítmicos

 

Antiarrítmicos

OBJETIVO: Conocer acerca de las arritmias y los fármacos a utilizar según su clasificación.

Principios de la electrofisiología

El flujo de iones a través de las membranas celulares genera las corrientes que dan origen a los potenciales de acción cardiaca. Los factores que determinan la magnitud de las corrientes individuales y su modulación por los fármacos incluyen el potencial transmembranario, tiempo desde la despolarización o la presencia de ligandos específicos (Nerbonne y Kass, 2005; Priori et al., 1999). 

Además, como la función de muchos canales depende del tiempo y del voltaje, incluso un fármaco que va dirigido a un solo canal de iones puede, al alterarse la trayectoria del potencial de acción, alterar la función de otros canales

Por tanto, los fármacos antiarrítmicos generalmente ejercen múltiples acciones y pueden ser beneficiosos o perjudiciales en pacientes individuales (Priori et al., 1999; Roden, 1994).

1.1 A continuación se muestra un video mas explicativo acerca de los fármacos  antiarrítmicos Y su funcionamiento.

La célula cardiaca en reposo: una membrana permeable a K+

Los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración, y lo hacen no a través de la bicapa lipídica, sino a través de canales o transportadores iónicos específicos.

La célula cardiaca normal en reposo mantiene un potencial transmembranario de aproximadamente 80-90 mV negativo para el exterior; este gradiente se establece mediante bombas, especialmente Na+ , K+ -ATPasa, y cargas aniónicas fijas dentro de las células. H

Potencial de acción cardiaco

La corriente transmembranaria a través de canales iónicos regulados por voltaje es el principal determinante de la morfología y duración del potencial de acción cardiaco. Los canales son complejos macromoleculares que consisten en una estructura transmembranaria formadora de poros (que puede ser una sola proteína, a menudo denominada subunidad α, o un multímero), así como las subunidades β modificadoras de función y otras proteínas auxiliares.

Las características comunes de la estructura formadora de poros incluyen un dominio de detección de voltaje, un filtro de selectividad, un poro conductor y una partícula de inactivación.

Enfermedades de arritmias genéticas Las enfermedades de arritmias congénitas raras, como el SQTL y la CPVT, pueden causar muerte súbita debido a arritmias fatales, a menudo en sujetos jóvenes. 

La identificación de genes de enfermedades no sólo ha resultado en una mejor atención de los pacientes afectados y sus familias, sino que también ha contribuido de manera significativa a nuestra comprensión del potencial de acción normal, los mecanismos de las arritmias y los posibles fármacos blanco antiarrítmicos (Keating y Sanguinetti, 2001). 

Por ejemplo, las mutaciones en el gen SCN5A del canal cardiaco de Na+ puede causar una forma de LQTS al desestabilizar la inactivación rápida, aumentando la corriente tardía de Na+ , prolongando así los potenciales de acción, y por consiguiente, el intervalo QT (como se analiza en el material que sigue).

Los fármacos que inhiben esta corriente anormal pueden ser antiarrítmicos en esta forma de LQTS (Remme y Wilde, 2013) y los que aumentan la corriente tardía de Na+ pueden causar arritmias (Yang et al., 2014).

Heterogeneidad del potencial de acción en el corazón La descripción general del potencial de acción y de las corrientes subyacentes debe ser modificada para ciertos tipos de células , principalmente debido a la variabilidad en la expresión de los canales iónicos y de las bombas de transporte de iones electrogénicos. La diversidad resultante de los potenciales de acción en diferentes regiones del corazón juega un papel en la comprensión de los perfiles farmacológicos de los fármacos antiarrítmicos

(véase figura 30-4  Propagación de impulso normal en el apartado de imágenes  )

Una arritmia es, por definición, una perturbación de la secuencia normal de iniciación y propagación de los impulsos. La falla en la iniciación de los impulsos, en el nódulo sinusal, puede dar lugar a ritmos cardiacos lentos (bradiarritmias), mientras que la falla en la propagación normal de los potenciales de acción desde la aurícula al ventrículo resulta en la caída de los latidos (comúnmente conocido como bloqueo cardíaco) y generalmente refleja una anormalidad en el nódulo AV o en el sistema de His-Purkinje. Estas alteraciones pueden ser causadas por fármacos  o por enfermedad cardiaca estructural; en este último caso, puede ser necesario emplear la estimulación cardiaca permanente.

Arritmias cardiacas inducidas por fármacos

Mecanismo de acción de los fármacos

Los fármacos antiarrítmicos tienen, casi invariablemente, múltiples efectos en los pacientes, y sus acciones sobre las arritmias pueden ser complejas. Un medicamento puede modular otros blancos además de su sitio de acción principal.

Los fármacos pueden disminuir los ritmos automáticos al alterar cualquiera de los cuatro factores determinantes de la descarga espontánea de marcapasos: 

1) aumento del potencial diastólico máximo

2) disminución de la pendiente de la fase 4

3) aumento del potencial de umbral

4) aumento de la duración del potencial de acción. 

La adenosina y la acetilcolina pueden aumentar el potencial diastólico máximo y los bloqueadores β, pueden disminuir la pendiente de la fase 4.

Principios del uso clínico de los fármacos antiarrítmicos

Los fármacos que modifican la electrofisiología cardiaca a menudo tienen un margen muy estrecho entre las dosis requeridas para producir un efecto deseado y aquellas asociadas con los efectos adversos. Además, los fármacos antiarrítmicos pueden inducir nuevas arritmias con consecuencias posiblemente fatales.

Por consiguiente, los principios fundamentales de la terapéutica aquí descritos deben ser aplicados con el propósito de optimizar la terapia antiarrítmica.

1. Identificar y eliminar los factores precipitantes.

2. Establecer los objetivos del tratamiento.

3. Minimización de los riesgos.

4. Considerar la electrofisiología del corazón como un “objetivo en movimiento”.

FÁRMACOS SEGÚN SU CLASE 

Clase IA: bloqueadores de canales de Na+

Fármaco: Procainamida, Quinidina, Disopiramida

Uso Terapéutico:

• Tratamiento agudo de AF, VT y VF
• Tratamiento crónico para prevenir AF, VT y VF

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• 40% de los pacientes suspenden dentro de los 6 meses de tratamiento debido a los efectos secundarios: hipotensión (especialmente por uso intravenoso), náuseas
• Prolongación de QT y torsades de pointes debido a la acumulación de metabolito N-acetil activo 
• Síndrome similar al lupus (25-50% con uso crónico), especialmente en acetiladores lentos genéticos
• El medicamento oral ya no está ampliamente disponible
• Diarrea (30-50% de los pacientes); la hipocalemia inducida por diarrea puede potenciar torsades de pointes 
• Marcada prolongación QT y alto riesgo (∼1-5%) de torsades de pointes en concentraciones terapéuticas o subterapéuticas 
• Trombocitopenia inmune (∼1%) 
• Cinchonismo: tinnitus, rubor, visión borrosa, mareos, diarrea 
• Potente inhibidor de CYP
• Efectos anticolinérgicos (ojos secos, retención urinaria, estreñimiento) 
• QT largo (torsades de pointes) 
• La depresión de la contractilidad puede precipitar o empeorar la insuficiencia cardiaca; paradójicamente, esto puede ser útil en la cardiomiopatía hipertrófica para reducir la obstrucción del tracto de salida

Clase IB: bloqueadores de canales de Na+

Fármaco: Lidocaína, Mexiletina 

Uso Terapéutico:

• Tratamiento agudo de VT y VF
• Tratamiento crónico para prevenir VT y VF 

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• CNS: convulsiones y tinitas 
• CNS: temblor, alucinaciones, somnolencia, coma 
• Temblor y náuseas

Clase IC: bloqueadores de canales de Na+

Fármaco: Flecainida ,Propafenona 

Uso Terapéutico:

• Tratamiento crónico para prevenir PSVT, AF, VT y VF en ausencia de la enfermedad cardiaca estructural
• Disponible en algunos países para uso intravenoso en PSVT, AF
• Útil en CPVT no controlado por bloqueadores β 

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• Se tolera mucho mejor que los agentes de clase IA o IB 
• Riesgo de proarritmia severa en pacientes con cardiopatía estructural; aumento de la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio (CAST) 
• Visión borrosa 
• Puede empeorar la insuficiencia cardiaca
• También tiene efectos de bloqueo adrenérgico β (empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y broncoespasmo), especialmente prominente en metabolizadores lentos del CYP2D6  
• Riesgo de proarritmia severa en pacientes con cardiopatía estructural.

Clase II: bloqueadores β

Fármaco:

Nadolol , Propranolol, Metoprolol, Esmolol.

Uso Terapéutico:

• Tratamiento crónico para prevenir arritmias en LQTS y CPVT congénito
• Control de frecuencia en AF
• Ampliamente utilizado para otras indicaciones (angina, hipertensión, migraña, etc.)
• Tratamiento agudo para controlar la frecuencia de fibrilación auricular.

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• Efectos de bloqueo adrenérgico β (empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, bradicardia, broncoespasmo) 
• Nadolol preferido por muchos para LQTS y CPVT 
• t1/2 ultracorta, sólo uso intravenoso

(En el apartado de documentales véase 1.1. DOCUMENTO: BLOQUEADORES BETA, PERSPECTIVA HISTORICA Y SU MECANISMO DE ACCION.)tomado de la revista española de cardiología.

Clase III: bloqueador de canales K+

Fármaco: Amiodarona , Dronedarona, Sotalol, Dofetilida, Ibutilida.

Uso Terapéutico:

• Fármaco de elección para el tratamiento agudo de VT y VF y para disminuir la frecuencia ventricular y convertir AF.
• Tratamiento crónico para prevenir AF, VT y VF 

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• Hipotensión, función ventricular deprimida y torsades de pointes (raro) con administración intravenosa 
• Fibrosis pulmonar con terapia crónica, que puede ser fatal (requiere monitorización de la función pulmonar) 
• Muchos otros efectos adversos: microdepósitos corneales, hepatotoxicidad, neuropatías, fotosensibilidad, disfunción tiroidea 
• Nota: Semivida de varios meses en los tejidos 
• Inhibidor de muchos sistemas de metabolización y transporte de fármacos, con alto potencial para las interacciones medicamentosas   
• Análogo de amiodarona con menor eficacia que está. 
• Alteraciones GI, riesgo de hepatotoxicidad fatal 
• Aumenta la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca severa   
• También tiene efectos bloqueadores adrenérgicos β 
• Alto riesgo (∼1-5%) de torsades de pointes   
• Pocos efectos adversos excepto alto riesgo (∼1-5%) de torsades de pointes 

Clase IV: bloqueadores de los canales Ca2+

Fármaco: Diltiazem, verapamilo

Uso Terapéutico:

• Uso intravenoso agudo para convertir PSVT y para control de frecuencia en AF
• Tratamiento crónico para prevenir PSVT y tasa de control en AF

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• Hipotensión (intravenosa) 
• Bradicardia sinusal o bloqueo AV especialmente en combinación con bloqueadores 
• Estreñimiento 
• Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca

Clase V : Otros

Fármaco: Adenosina,MgSO4,Digoxina.

Uso Terapéutico:

• Fármaco de elección para el tratamiento agudo de PSVT
• Tratamiento agudo de torsades de pointes
• Control de frecuencia ventricular en fibrilación auricular
• Moderado efecto inotrópico positivo

Toxicidad mayor y perlas clínicas:

• t1/2 corta (<5 seg) 
• Asístole transitoria 
• Disnea transitoria 
• Fibrilación auricular transitoria (rara). 
• Los efectos adversos son comunes e incluyen síntomas gastrointestinales, disfunción visual/cognitiva, y arritmias, típicamente arritmias supraventriculares con bloqueo cardiaco o auricular o extrasístole ventricular.
• Las toxicidades graves (p. ej., con sobredosis) pueden tratarse con anticuerpos. Probablemente mortalidad neutral.

Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.