Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión

 

Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión.

Objetivo:comprender de mejor manera la isquemia cardiaca y los fármacos utilizados en dicha patología.

Fisiopatología de la isquemia cardiaca

La comprensión fisiopatológica de la cardiopatía isquémica ha experimentado cambios importantes en las últimas dos décadas: desde un concepto de calcificación localizada que provoca construcciones progresivas de las arterias coronarias, isquemia y angina de pecho inducida por el ejercicio, hasta una enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias.

Un hallazgo clave en este cambio de paradigma fue que la mayoría de las oclusiones que causan infarto ocurren en placas pequeñas a medianas (“placas activas”) por trombosis, en lugar de en estenosis hemodinámicamente relevante por estrechamiento progresivo. Por tanto, además del mero tamaño de una placa obstructiva, la actividad inflamatoria del proceso aterosclerótico, la estabilidad de la placa y la reactividad plaquetaria parecen determinar el pronóstico (Libby et al., 2002).

La angina de pecho, manifestación primaria de la cardiopatía isquémica, es causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio, que se deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio.

Farmacoterapia de la cardiopatía isquémica: Los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la angina son los nitrovasodilatadores, la beta bloqueadores y los bloqueadores de los canales de Ca2+.

Por el contrario, el objetivo terapéutico principal en los ACS con angina inestable es prevenir o reducir la formación de trombos coronarios e incrementar el flujo sanguíneo al miocardio; las estrategias incluyen el uso de agentes antiplaquetarios y heparina, a menudo acompañados de esfuerzos para restaurar el flujo por medios mecánicos, que incluyen intervenciones coronarias percutáneas con estenos coronarios o (con menor frecuencia) cirugía de derivación coronaria de emergencia. El objetivo terapéutico principal en la angina variante o de Prinzmetal es prevenir el vasoespasmo coronario.

NITRATOS ORGÁNICOS: Los nitratos orgánicos son profármacos que generan NO. El NO activa la isoforma soluble de guanililciclasa, lo que aumenta los niveles intracelulares.

(véase cuadro 27.1 nitratos orgánicos disponibles para uso clínico en el apartado de imágenes) 

Mecanismo de acción: Los nitritos, los nitratos orgánicos, los compuestos nitrosos y una variedad de otras sustancias que contienen óxido de nitrógeno (incluido el nitroprusiato, que se expone más adelante) conducen a la formación de radicales libres gaseosos y reactivos del NO.

Efectos hemodinámicos: Los nitrovasodilatadores promueven la relajación del músculo liso vascular. Por razones que no se entienden, el GTN dilata los vasos sanguíneos de gran calibre (>200 μm de diámetro) de forma más potente que los vasos pequeños, lo que explica por qué bajas dosis de GTN dilatan las venas y arterias de conductancia y no afectan el tono de las arteriolas pequeñas a medianas (que regulan la resistencia).

Nitratos orgánicos disponibles para uso clínico: Nitroglicerina (trinitrato de glicerilo), Dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida.

ADME: Como se describió anteriormente, los nitrovasodilatadores difieren en su dependencia de ALDH2 para la bioactivación (nótese la deficiencia de ALDH2 en muchos asiáticos). Además, sus perfiles farmacocinéticos exhiben diferencias terapéuticamente relevantes en la resorción sublingual, el inicio de acción y la vida media.

Nitroglicerina: Las concentraciones máximas de GTN se encuentran en el plasma dentro de los 4 min posteriores a la administración sublingual; el medicamento tiene una t1/2 de 1-3 min. El inicio de la acción del GTN puede ser aún más rápido si se administra como un aerosol sublingual, en lugar de como una tableta sublingual. Los metabolitos de dinitrato de glicerilo, que tienen aproximadamente una décima parte de la potencia del vasodilatador, parecen tener una vida media de aproximadamente 40 minutos.

Dinitrato de isosorbida: La administración sublingual de ISDN produce concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en 6 min, y la caída en la concentración es rápida (t1/2 de aproximadamente 45 min). Los metabolitos iniciales primarios, isosorbida-2-mononitrato e ISMN, tienen vida media más larga (3-6 h) y se presume que contribuyen a la eficacia terapéutica del fármaco. ISDN es así adecuado tanto para la terapia en reposo como para la sostenida.

5-mononitrato de isosorbida: Este agente está disponible en forma de tableta. El ISMN no sufre un metabolismo de primer paso significativo, por lo que tiene una alta biodisponibilidad después de la administración oral, pero su inicio de acción es demasiado lento para el tratamiento agudo de la angina de pecho.

NO inhalado. El gas de óxido nítrico administrado por inhalación parece ejercer la mayoría de sus efectos terapéuticos sobre la vasculatura pulmonar debido a la inactivación rápida del NO por la hemoglobina en la sangre. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en neonatos hipoxemicos, en los que reduce la morbilidad y la mortalidad (Bloch et al., 2007), y actualmente se prueba en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Mecanismos de eficacia antianginosa de los nitratos orgánicos: De los nitratos orgánicos Cuando se inyecta GTN directamente en la circulación coronaria de pacientes con CAD, los ataques de angina (inducidos por estimulación eléctrica) no se abortan, incluso, cuando aumenta el flujo sanguíneo coronario.

Tolerancia: La exposición frecuentemente repetida o continuada a altas dosis de nitro vasodilatadores conduce a una tolerancia, es decir, a una marcada atenuación en la magnitud de la mayoría de sus efectos farmacológicos. La magnitud de la tolerancia es una función de la dosis y la frecuencia de uso.

Toxicidad y respuestas adversas: Las respuestas adversas al uso terapéutico de los nitratos orgánicos son casi todas secundarias a las acciones en el sistema cardiovascular. El dolor de cabeza es común y puede ser grave, generalmente disminuye en unos pocos días si se continúa con el tratamiento y, a menudo, se le controla disminuyendo la dosis.

Usos terapéuticos: Angina de pecho estable. Las enfermedades que predisponen a la CAD y la angina se deben tratar como parte de un programa terapéutico integral, con el objetivo principal de prolongar la vida. Condiciones tales cómo la hipertensión, la anemia, la tirotoxicosis, la obesidad, la insuficiencia cardiaca, las arritmias cardiacas y el estrés emocional agudo pueden precipitar síntomas anginosos en muchos pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que dejen de fumar, pierdan peso y mantengan una dieta baja en grasas y alta en fibra; deben corregirse la hipertensión y la hiperlipidemia, y se debe prescribir aspirina diaria (oclopidogrel si no se tolera las aspirinas) y estatinas.

Nitratos de acción corta para la terapia de reposo: El GTN es el fármaco más utilizado para la relajación rápida de la angina y se puede aplicar como tabletas, cápsulas, polvo sublingual y aerosol. El inicio de acción es dentro de 1-2 min (más rápido con el aerosol), y los efectos son indetectables 1 h después de la administración. Una dosis inicial de 0.3 mg de GTN a menudo alivia el dolor en 3 minutos.

Nitratos de acción más prolongada para la profilaxis de la angina: Los nitratos también pueden usarse para proporcionar profilaxis contra episodios anginosos en pacientes que tienen angina de pecho más que ocasional.

Es importante informarse, sobre los principales síntomas, para poder prevenir la angina de pecho. 

 1.1 En el siguiente video se explica los tipos de angina de pecho

Angina variante (de Prinzmetal): Las arterias coronarias de gran calibre normalmente contribuyen poco a la resistencia coronaria. Sin embargo, en la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguíneo reducido y dolor isquémico.

Insuficiencia cardiaca congestiva: La utilidad de los nitros vasodilatadores para aliviar la congestión pulmonar y aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca congestiva.

Bloqueadores de los canales de Ca2+: Los canales de Ca2+ dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L) median la entrada de Ca2+ extracelular en el músculo liso, los miocitos cardíacos y las células de los nodos SA y AV, en respuesta a la despolarización eléctrica.

Mecanismos de acción: Una mayor concentración de Ca2+ citosólico causa una contracción aumentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares. En los miocitos cardíacos, la entrada de Ca2+ extracelular provoca una mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de Ca2+ inducida por Ca2+) y de ese modo inicia la contracción muscular.

Acciones farmacológicas:

Tejido vascular: la despolarización de las células musculares lisas vasculares depende principalmente de la entrada de calcio.

Células cardiacas: los mecanismos que intervienen en el acoplamiento de excitación-contracción en los miocitos cardiacos del miocardio funcional difieren de ellos que participan en el músculo liso vascular en los aumentos en el calcio intracelular son rápidos y transitorios.

ADME e interacciones con otros medicamentos: la nifedipina se absorbe rápidamente después de la ingestión oral y solo produce una breve elevación del nivel del fármaco en sangre (t1/2-18h) que está asociada con una disminución abrupta de la presión arterial, la activación refleja del sistema nervioso simpático y bradicardia.

Toxicidad y respuestas adversas: El perfil de reacciones adversas a los bloqueadores de los canales de Ca2+ varía entre los medicamentos de esta clase. Las cápsulas de nifedipino de liberación inmediata a menudo causa dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos y, en realidad, pueden empeorar la isquemia del miocardio.

Usos terapéuticos: angina variante, angina de esfuerzo, angina inestable.

(véase en el apartado de documentales 1.1 DOCUMENTO PAPEL DE LOS NITRATOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.)

BETABLOQUEADORES:

Los beta bloqueadores son la única clase de fármaco eficaz para reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de angina de esfuerzo y para mejorar la supervivencia en pacientes que han tenido un infarto de miocardio. Por consiguiente, se recomiendan como tratamiento de primera línea para pacientes con CAD estable (Montalescot et al., 2013) y angina inestable/ ACS (Hamm et al., 2011).

AGENTES ANTIPLAQUETARIOS; ANTI INTEGRINA Y ANTITROMBÓTICOS.

Los agentes antiplaquetarios representan la piedra angular de la terapia para AC. Interfieren con dos vías de señalización (TxA2 y ADP) que promueven la agregación plaquetaria de manera cooperativa en una forma autocrina y paracrina, o con una vía común principal de agregación plaquetaria, el receptor de fibrinógeno GpIIb/IIIa.

La aspirina: inhibe la agregación plaquetaria inactivado irreversiblemente la COX-1 sintetizadora de tromboxano en las plaquetas, reduciendo así la producción de TxA2. 

La adición de la tienopiridina clopidogrel: al tratamiento con aspirina reduce la mortalidad en pacientes con ACS. Las tienopiridinas más recientes (Prasugrel, ticagrelor, cangrelor) con propiedades farmacocinéticas favorables han sido aprobadas para el tratamiento de ACS. 

Heparina o heparina de bajo peso molecular: reduce los síntomas y previene el infarto en la angina inestable.

Fondaparinux:  Tiene el mejor perfil de eficacia y seguridad de todos los anticoagulantes y por, tanto actualmente es la primera opción.

Hidurina o Bivalirudina: Inhiben directamente, incluso la trombina unidad al coagulo, no se ven afectados por los inhibidores circulantes y funcionan independientemente en la antitrombina III. 

OTROS AGENTES ANTIANGINOSOS.

Ranolazina: 

La ranolazina está aprobada por la FDA y la EMA como un agente de segunda línea para el tratamiento de la angina crónica. El fármaco se puede usar con una variedad de otros agentes, incluidos beta bloqueadores, bloqueadores de los canales de Ca2+, ACEI, ARB y agentes terapéuticos, para disminuir los lípidos y reducir la agregación plaquetaria.

Mecanismo de acción: El mecanismo de la eficacia terapéutica de la ranolazina en la angina es incierto. Sus efectos antiisquémicos y antianginosos ocurren independientemente de las reducciones en la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea arterial o los cambios en el flujo sanguíneo coronario.

ADME y efectos adversos:suministrada en tabletas de liberación prolongada, se administra, independientemente de las comidas, en dosis de 500-1000 mg dos veces al día (t1/2 7h).

Ivabradina: La ivabradina está aprobada por la EMA para tratar la angina estable y la insuficiencia cardiaca en pacientes que no toleran la beta bloqueadores o en los cuales estos no son suficientemente efectivos para reducir la frecuencia cardiaca, y está aprobada por la FDA sólo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Trimetazidina:  La trimetazidina se desarrolló como un agente antianginoso. Se cree que su efecto se debe a la inhibición de la cadena larga 3-ceto acil coenzima a tiolasa, la enzima final en la vía de la betaoxidación del FFA.  

Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.