Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas
Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides
y factor activador de las plaquetas.
VIDEO 1.1 QUE SON LOS EICOSONOIDES
BIOSÍNTESIS.
la biosíntesis de eicosanoides está limitada por la disponibilidad de AA y depende principalmente de la liberación de AA esterificado de los fosfolípidos de membrana u otros lípidos complejos por acilhidrolasas, especialmente PLA2.
INHIBIDORES DE LA BIOSINTESIS DE LOS EICOSANOIDES.
La inhibición de PLA2 disminuye la liberación de ácidos grasos precursor y la síntesis de todos sus metabolitos. Las PLA2 pueden ser inhibidas por fármacos que reduzcan la accesibilidad de Ca2+. Los glucocorticoides inhiben la PLA2 indirectamente al inducir la síntesis de un grupo de proteínas llamadas anexinas que modulan la actividad de PLA2.
DEGRADACIÓN DE EICOSANOIDES.
La mayoría de eicosanoides son inactivados rápida y efectivamente. Las reacciones catabólica enzimáticas son de dos tipos:
Un paso inicial rápido, catalizado por enzimas PG específicas ampliamente distribuidas, en el que las PG pierden la mayoría de su actividad biológica.
Un segundo paso en el que estos metabolitos se oxidan, probablemente por enzimas idénticas a aquellas responsables de la oxidación beta y omega de los ácidos grasos.
El pulmón, el riñón y el hígado juegan papeles destacados en la reacciones catalizadas enzimáticamente. La eliminación metabólica requiere un transporte de PG de respuesta celular dependiente de la energía y posiblemente otros transportadores.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.
Los eicosanoides funcionan a través de GPCR que se acoplan a los sistemas de segundo mensajero intracelular para modular la actividad celular.
RECEPTORES DE PROSTAGLANDINA.
Las PG activan receptores de membrana localmente cerca de sus lugares de formación. Los receptores de eicosanol interactúan con Gsr, G1 y Gq para modular las actividades de adenilil ciclasa y LPC.
Los receptores prostanoides parecen derivar de un receptor EP ancestral y comparten una alta homología. La comparación filogenética de la familia de este receptor revela tres subgrupos:
Los receptores prostanoides parecen derivar de un receptor EP ancestral y comparten una alta homología. La comparación filogenética de la familia de este receptor revela tres subgrupos:
- Los receptores relajantes EP2, EP4, IP y DP1, que aumentan la generación cíclica celular de AMP.
- Los receptores contráctiles EP1, FP y TP, que aumentan los niveles citosólicos de CA2+.
- EP3 qué se puede acoplar tanto a la elevación de niveles citosólicos [Ca2+] como la inhibición de la adenilciclasa.
(véase en el apartado de imágenes , Figura 37-3 Principales vías de la degradación de la prostaglandina. )
ACCIONES FISIOLÓGICAS Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS.
SISTEMA CARDIOVASCULAR: debido a su t1/2 corta los prostanoides actúan localmente y por lo general se considera que no afectan el tono sistémico vascular en forma directa. Pueden modular el tono vascular localmente en sus sitios de biosíntesis a través de efectos renales u otros efectos indirectos.
PLAQUETAS: el agregado de plaquetas conduce a la activación de la fosfolipasa de membrana, con la liberación de AA y la consecuente biosíntesis eicosanoide. En las plaquetas humanas, TxA2 y 12-HETE son los principales eicosanoides formados, aunque los eicosanoides de otras fuentes también afectan la función de las plaquetas.
INFLAMACIÓN E INMUNIDAD: los eicosanoides tienen un papel importante en las respuestas inflamatorias e inmunes. Por lo general los LT son proinflamatorios e interactúan con las PG para promover y mantener la inflamación, aunque hay algunas excepciones, como las acciones inhibitorias de PGE2 en la mayoría de la activación de los mastocitos.
MUSCULO BRONQUIAL Y TRAQUEAL: una mezcla compleja de Autacoides se libera cuando el tejido del pulmón sensibilizado es afrontado por el antígeno apropiado, incluyendo el broncodilatador derivado de COX y sustancias constrictoras de los bronquios.
MUSCULO LISO GI: las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del musculo longitudinal principal del estomago y el colon.
SECRECIÓN GI: la PGE2 y la PGI2 contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus, a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina.
ÚTERO: los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2a y txA2 pero se relajan por las PGE.
RIÑÓN: las PGE2 y PGI2 derivadas de la ciclooxigenasa-2 incrementan el flujo sanguíneo medular, lo que resulta en diuresis por presión, e inhibe la reabsorción del sodio tubular.
OJO: la prostaglandina F2α provoca la constricción del musculo del esfínter del iris, pero su efecto global en el ojo es disminuir la presión intraocular al incrementar la salida del humor acuoso.
SNC: la prostaglandina E2 produce fiebre, la respuesta esta mediada por la inducción coordinada de COX-2 y mPGES-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos en el área hipotalámica preóptica para formar PGE2.
DOLOR: los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los no receptores y potencian la percepción del dolor.
SISTEMA ENDOCRINO: la admon sistémica de PGE2 aumenta la concentración de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotrofinas.
HUESO: las prostaglandinas son moduladores potentes de metabolismo óseo.
CÁNCER: inhibición farmacológica o eliminación genética de COX-2 refrena la formación de tumores en modelos de colon, mama, pulmón y otros cánceres.
USOS TERAPÉUTICOS:
Un factor soluble liberado por los leucocitos causa agregación plaquetaria, un liquido polar llamado factor activador de plaquetas.
QUÍMICA:
El factor activador de plaquetas (1-0-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina)
MECANISMO DE ACCIÓN: el PAF extracelular ejerce su acción al estimular un GPCR específico. El receptor de PAF se acopla a G (para activar la vía de PLC-IP3-Ca2+) y a G1 (para inhibir la adenilil ciclasa).
SISTEMA CARDIOVASCULAR: debido a su t1/2 corta los prostanoides actúan localmente y por lo general se considera que no afectan el tono sistémico vascular en forma directa. Pueden modular el tono vascular localmente en sus sitios de biosíntesis a través de efectos renales u otros efectos indirectos.
PLAQUETAS: el agregado de plaquetas conduce a la activación de la fosfolipasa de membrana, con la liberación de AA y la consecuente biosíntesis eicosanoide. En las plaquetas humanas, TxA2 y 12-HETE son los principales eicosanoides formados, aunque los eicosanoides de otras fuentes también afectan la función de las plaquetas.
INFLAMACIÓN E INMUNIDAD: los eicosanoides tienen un papel importante en las respuestas inflamatorias e inmunes. Por lo general los LT son proinflamatorios e interactúan con las PG para promover y mantener la inflamación, aunque hay algunas excepciones, como las acciones inhibitorias de PGE2 en la mayoría de la activación de los mastocitos.
MUSCULO BRONQUIAL Y TRAQUEAL: una mezcla compleja de Autacoides se libera cuando el tejido del pulmón sensibilizado es afrontado por el antígeno apropiado, incluyendo el broncodilatador derivado de COX y sustancias constrictoras de los bronquios.
MUSCULO LISO GI: las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del musculo longitudinal principal del estomago y el colon.
SECRECIÓN GI: la PGE2 y la PGI2 contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus, a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina.
ÚTERO: los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2a y txA2 pero se relajan por las PGE.
RIÑÓN: las PGE2 y PGI2 derivadas de la ciclooxigenasa-2 incrementan el flujo sanguíneo medular, lo que resulta en diuresis por presión, e inhibe la reabsorción del sodio tubular.
OJO: la prostaglandina F2α provoca la constricción del musculo del esfínter del iris, pero su efecto global en el ojo es disminuir la presión intraocular al incrementar la salida del humor acuoso.
SNC: la prostaglandina E2 produce fiebre, la respuesta esta mediada por la inducción coordinada de COX-2 y mPGES-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos en el área hipotalámica preóptica para formar PGE2.
DOLOR: los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los no receptores y potencian la percepción del dolor.
SISTEMA ENDOCRINO: la admon sistémica de PGE2 aumenta la concentración de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotrofinas.
HUESO: las prostaglandinas son moduladores potentes de metabolismo óseo.
CÁNCER: inhibición farmacológica o eliminación genética de COX-2 refrena la formación de tumores en modelos de colon, mama, pulmón y otros cánceres.
USOS TERAPÉUTICOS:
- inhibidores y antagonistas: NSAID
- prostanoides y sus análogos: trabajo de parto, mantenimiento del conducto arterioso persistente, cito protección gástrica, impotencia, hipertensión pulmonar y glaucoma.
Un factor soluble liberado por los leucocitos causa agregación plaquetaria, un liquido polar llamado factor activador de plaquetas.
QUÍMICA:
El factor activador de plaquetas (1-0-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina)
MECANISMO DE ACCIÓN: el PAF extracelular ejerce su acción al estimular un GPCR específico. El receptor de PAF se acopla a G (para activar la vía de PLC-IP3-Ca2+) y a G1 (para inhibir la adenilil ciclasa).
RESPUESTAS INFLAMATORIAS Y ALÉRGICAS: la admon experimental de PAF reproduce muchos de los signos y síntomas en el choque anafiláctico.
(Véase en el apartado de documentales , 1.1 Choque anafiláctico en el perioperatorio, Carrillo-Esper R, Sánchez-Zúñiga MJ. Choque anafiláctico en el perioperatorio. Rev Mex Anest. 2009;32(Suppl: 1):71-73.)
Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.
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