Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota parte I y parte II

 Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota parte I y parte II.

Objetivo: diferenciar los conceptos y conocer los efectos adversos de cada uno de los medicamentos.

INFLAMACIÓN:

El proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune a un estimuló perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y patógenos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune. La capacidad de organizar una respuesta inmune es esencial para la supervivencia frente a patógenos y lesiones ambientales. En algunas situaciones y enfermedades la inflamación se acentúa y persiste sin beneficio aparente e incluso con graves consecuencias adversas.

Video 1.1 diferencia entre antiinflamatorio, analgésico, y antipiréticos.

La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por:

• Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar.
• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas.
• Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis.

DOLOR: 

Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumenta la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.

FIEBRE: 

El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que refleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad.

FÁRMACOS INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS.

Los NSAID se clasifican mecánicamente como NSAID no selectivos de isoforma, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los NSAID selectivos del. COX-2. Por lo general los NSAID son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX. El acido acetilsalicílico es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las isozimas en el canal de la unión al AA. El acetaminofén, que es un antipirético y analgésico pero en gran parte desprovisto de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas.

(véase documento 1.1 Antiinflamatorios no esteroides: efectos cardiovasculares, cerebrovasculares y renales en el apartado de documentales , tomado de Arq. Bras. Cardiol. 94 (4) • Abr 2010)

MECANISMO DE ACCIÓN.

INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA.

Los principales efectos terapéuticos de los NSAID derivan de su capacidad para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética de PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa. Esta enzima convierte los AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2 y conduce a la producción de los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG.

INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA CICLOOXIGENASA POR EL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO.

El ácido acetilsalicílico covalentemente las subunidades catalíticas de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente las actividades de la COX, esta es una importante distinción de todos los demás NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relaciona con la tasa de la rotación de COX en diferentes objetivos hísticos. La importancia del cambio enzimático de la recuperación de la acción del ácido acetilsalicílico es más notable en las plaquetas, que, al ser nucleadas, tienen una limitada capacidad para la síntesis de las proteínas de la misma. Por lo tanto, las consecuencias de la inhibición de la formación de TxA2 dependiente de la COX-1 y de la plaqueta es acumulativa con dosis repetidas de ácido acetilsalicílico y toma entre 8-12 días para recuperarse por completo una vez que se a detenido la terapia.

INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA 2.

El uso cromático de los NSAID esta limitado por su poca tolerancia GI. Los inhibidores selectivos de la COX-2 se desarrollaron para proporcionar una eficacia similar a los tradicionales NSAID con mejor tolerancia GI.

ADME.

Absorción: los NSAID se absorben muy rápido después de la ingesta oral, y la concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h.

Distribución: la mayoría de los NSAID están extremadamente unidos a las proteínas sanguíneas, por lo general albumina. La mayoría de estos son distribuidos ampliamente por todo el cuerpo y penetran muy fácil en las articulaciones artríticas, produciendo concentraciones de liquido sinovial en el orden de la mitad de la concentración plasmática.

Metabolismo y Excreción: la biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID.

USOS TERAPÉUTICOS.

• Inflamación
• Dolor
• Fiebre
• Sistema circulatorio fetal
• Cardio protección

OTROS USOS CLÍNICOS.

• Mastocitosis extrema.
• Tolerabilidad de niacina.
• Síndrome de Bartter.
• Quimio prevención del cáncer.

EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA CON NSAID.

GI: dolor abdominal, sangrado, estreñimiento, diarrea, dispepsia, disfagia, eructos, estenosis esofágica/ulceración, esofagitis, flatulencia, gastritis, hematemesis, melena, odinofagia, perforación, pirosis, estomatitis, úlceras, vómitos, xerostomía.

PLAQUETAS: activación de las plaquetas inhibida, propensión de hematomas, aumento del riesgo de hemorragia, disfunción de las plaquetas, trombocitopenia.

RENAL: azotemia, cistitis, disuria, hematuria, hiponatremia, nefritis intestinal, síndrome nefrótico, oliguria, poliuria, insuficiencia renal, necrosis papilar renal, proteinuria, retención de sal y agua, hipertensión, empeoramiento de la función renal en pacientes cardiacos/cirróticos, baja efectividad de antihipertensivos y diuréticos, hipercalcemia, baja excreción de urato.

CARDIOVASCULAR: edema, insuficiencia cardiaca, hipertensión, MI, palpitaciones, cierre prematuro del conducto arterioso, taquicardia sinusal, accidente cerebrovascular, trombosis, vasculitis.

NEUROLÓGICO: anorexia, ansiedad, meningitis aséptica, confusión, depresión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, malestar general, paréntesis, tinnitus, convulsiones, síncope, vértigo.

REPRODUCTIVO: prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto, retraso de la ovulación.

HIPERSENSIBILIDAD: reacciones anafilactoides, angioedema, broncoespasmo grave, urticaria, rubor, hipotensión, choque.

HEMATOLÓGICO: anemia, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia.

HEPÁTICO: enzimas elevadas, hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia.

DERMATOLÓGICO: diaforesis, dermatitis exfoliantes, fotosensibilidad, prurito, púrpura, erupción, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica de la epidermis, urticaria.

RESPIRATORIO: disnea, hiperventilación.

OTROS: alopecia, visión borrosa, conjuntivitis, epistaxis, fiebre, pérdida de la audición, pancreatitis, paréntesis, alteraciones visuales, aumento de peso.

(véase tabla 38-5 Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, en el apartado de imágenes).

PROPIEDADES ESPECÍFICAS DE LOS NSAID INDIVIDUALES.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS SALICILATOS.

MECANISMO DE ACCIÓN: 

Capacidad de acetilar proteínas. El ácido acetilsalicílico puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor COX-2.

ADME:

Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, partiendo del estómago pero sobre todo la parte superior del intestino delgado, después se distribuyen a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos intracelulares principalmente por proceso de pH independientes este se desestabiliza muy rápido para formar ácido salicílico por hidrólisis espontánea o esterasas situadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado.

USOS TERAPÉUTICOS: 

Sistémicos: analgesicos y antipireticos del ácido acetilsalicílico par adultos es de 325-1000 mg por vía oral cada 4-6 h rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como: artritis, las espondiloartropatías y el lupus eritematoso sistémico.

Usos locales: mesalamina para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD: 

Los salicilatos incrementan el consumo de O2 y la producción de CO2, reduce cambios definidos en el equilibrio ácido-base y el patrón de electrolitos, reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con riesgo elevado, puede causar malestar epigástrico, ardor en el estómago, dispepsia, náuseas y vómitos,pueden causar daños hepáticos, puede disminuir la excreción de urato y sus concentraciones plasmáticas, inhibición irreversible de la función plaquetaria, disminuye la captación tiroidea y depuración del yodo, alteración auditiva y las alteraciones de sonido percibidos y el tinnitus, irrita la piel y la mucosa y destruye las celular epiteliales, el envenenamiento o intoxicación grave por salicilato es mas frecuente en niños y algunas veces es fatal.

PARACETAMOL.

MECANISMO DE ACCIÓN: Es un inhibidor de OCX no selectivo, que actúa en el sitio de peroxido de la enzima.

ADME: El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas ocurren en un lapso de 30-60 min y la t1/2 en plasma es de casi 2 horas.

USOS TERAPEUTICOS: Uso analgesico y piretico en pacientes con contraindicaciones de ácido acetilsalicílico, aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con enfermedad febril, pacientes con trastornos hemorrágicos.

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD:

El paracetamol por lo general es bien tolerados, los efectos adversos GI son menos comunes, las erupciones y otras reacciones alérgicas ocurren en ocasiones pero en ocasiones son serias y pueden estar acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión mucosal.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO.

DICLOFENAC

ADME: El diclofenac muestra una absorción rápida, una unión a proteínas extensa y un t1/2 de 1-2h.

USOS TERAPÉUTICOS: Artritis reumatoide, osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda.

EFECTOS ADVERSOS: Produce efectos secundarios en alrededor del 20% de los pacientes. La incidencia de efectos adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2

INDOMETACINA.

MECANISMO DE ACCIÓN:Inhibidor selectivo de COX, inhibe la movilidad de los leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos.

ADME:La indometacina oral tiene una excelente biodisponibilidad, las concentraciones máximas se producen 1.2 h despues de la dosificación.

USOS TERAPÉUTICOS:Ductus arterioso permeable.

EFECTOS ADVERSOS: Diarrea, a veces asociada con lesiones ulcerativas del intestino, pancreatitis grave, casos hepáticos aunque muy raro, cefalea frontal grave, mareos, vértigo, aturdimiento y confusión mental, convulsiones.

SULINDACO.

Es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en su metabolismo de sulfuro que es 500 veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la COX, pero menos de la mitad de potente que la indometacina. Se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa.

ETODOLACO.

Es efectivo para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante. Los efectos secundarios GI son más comunes y se ha observado ulceración gástrica.

KETOROLACO.

El ketorolaco actúa de manera rápida en corta duración, el ketorolaco tópico está aprobado para el tratamiento de conjuntivitis alérgica e inflamación ocular postoperatorio. Puede ocurrir efectos adversos GI, renales, hemorrágicas, e hipersensibles al ketorolaco.

NABUMETONA.

Está aprobado para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis. Este se asocia con el dolor abdominal inferior espasmos y diarrea. Otros efectos secundarios incluyen sarpullido, dolor de cabeza, mareos, acidez estomacal, tinnitus y prurito.

DERIVADOS DE ÁCIDO PROPIÓNICO.

IBUPROFENO, NAPROXENO, FLURBIPROFENO, FENOPROFENO, KETOPROFENO Y OXAPROZINA.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID.

USOS TERAPÉUTICOS: Indicados para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, artritis juvenil y la osteoartritis, algunos también aprobados para el tratamiento para el dolor, la espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y dismenorrea primaria.

IBUPROFENO.

ADME: Se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente a la proteína, y se somete a metabolismo hepático y excreción renal de los metabolitos.

USOS TERAPÉUTICOS: Se aprobó la formulación inyectable para cerrar el ductus arterioso persistente en bebes prematuros.

EFECTOS ADVERSOS:Los efectos adversos menos frecuentes incluyen: erupciones, trombocitopenia, cefalea, mareos, visión borrosa, y en algunos casos ambliopía tóxica, retención de líquidos y edema.

NAPROXENO.

El naproxeno está indicado para la artritis juvenil y reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria , la tendinitis , la bursitis y la gota aguda.

ADME: El naproxeno se absorbe por completo después de la admin oral. También se absorbe por vía rectal pero mucho más lento después de la admon oral y supositorios. Se une casi por completo a las proteínas plasmáticas después de la dosis terapéuticas normales.

EFECTOS ADVERSOS: Puede causar ataques cardíacos y accidentes cardiovasculares, alrededor del 1% que reciben naproxeno presentan efectos adversos GI que incluyen: acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis. Los efectos secundarios en el SNC incluyen: somnolencia, dolor de cabeza, mareos, vértigo y depresión.

FENAMATOS.

Los fenamatos incluyen: ácidos mefenámico, meclofenamato y acido flufenamico. LAs propiedades farmacológicas de los fenamatos corresponden a las de las NSAID típicos, y no tienen ventajas terapéuticas, sobre otros del cuerpo.

ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICAMS)

El oxicam derivado del piroxicam es el inhibidor no selectivo de la COX con la t1/2 mas prolongada.

PIROXICAM.

El piroxicam puede inhibir la activación de neutrófilos, aparente e independientemente de su capacidad para inhibir la COX.

ADME: El piroxicam se absorbe por completo después de la admon oral y se somete a recirculación enterohepática.

EFECTOS ADVERSOS: Puede estar asociado con más reacciones cutáneas graves y GI que otros NSAID no selectivos.

MELOXICAM.

El meloxicam está aprobado para el uso en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil.

FARMACOTERAPIA DE LA GOTA.

La gota es el resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritis dolorosa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal.

Los objetivos del tratamiento son:

• Disminuir los síntomas de un ataque agudo.
• Disminuir el riesgo de ataque recurrente
• Niveles más bajos de urato en suero.

Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:

• Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor.
• Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales.
• Fármacos que actúan al inhibir la formación de uratos al aumentar la excreción de urato.

COLCHICINA.

MECANISMO DE ACCIÓN: Tiene efectos antimitóticos, deteniendo la división celular en G1 al interferir con la formación de microtúbulos y huso.

ADME: La absorción de colchicina oral es rápida pero variable. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h después de la dosificación.

USOS TERAPÉUTICOS: El régimen de dosificación de la colchicina se individualiza en función de la edad, la función renal y hepática, gota aguda.

EFECTOS ADVERSOS: Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.

ALOPURINOL.

El alopurinol inhibe la XO y previene la síntesis de urato a partir de hipoxantina.

MECANISMO DE ACCIÓN: Reduce la producción de urato mediante la inhibición del XO, que convierte la xantina en ácido úrico.

ADME: Se absorbe con relativa rapidez después del consumo oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan ne 60-90 min. Alrededor del 20% se excreta en las heces en 48-72 h, probablemente como fármaco no absorbido y un 10-30% se excreta inalterado en la orina.

USOS TERAPÉUTICOS: El fármaco oral constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato.

EFECTOS ADVERSOS: los efectos adversos mas comunes son la hipersensibilidad que puede manifestarse después de meses o años de terapia

FEBUXOSTAT.

Es un inhibidor de XO aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.

MECANISMO DE ACCIÓN: Es un inhibidor no purínico de XO, inhibe la forma reducida de XO formando un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.

USOS TERAPÉUTICOS: Aprobado para pacientes hipúricos con ataques de gota.

EFECTOS ADVERSOS: Anomalías de la función hepática, náuseas, dolor en las articulaciones y erupción cutánea.

URICASA.

La pegloticasa es una uricasa pegilada que cataliza la oxidación enzimática de ácido úrico en alantoína, un metabolito más soluble e inactivo.

AGENTES URICOSÚRICOS.

Aumentan la excreción de ácido úrico. Estos agentes suelen reservarse para pacientes que sub secretan el ácido úrico en relación con sus niveles plasmáticos.

PROBENECID.

Es un derivado de ácido benzoico altamente soluble en lípidos.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición de transporte de ácidos orgánicos, inhibición de transporte de sustancias diversas.

ADME: Se absorbe por completo después de la admon oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 h.

USOS TERAPÉUTICOS: Aumenta los niveles de urato urinario, se indica para el inicio del tratamiento para evitar la aparición de un ataque de gota.

EFECTOS ADVERSOS: Casi el 2% de los pacientes desarrollan irritación GI leve.

BENZBROMARONA.

Es un potente agente uricosúrico, es un inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal.

LESINURAD.

El lesinurad está aprobado por la FDA para la terapia de combinación con un inhibidor de XO en el tratamiento de hiperuricemia.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4. lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.

ADME: Se absorbe de manera rápida después de la admon oral y tiene una biodisponibilidad de casi 100%. Se une en gran medida a la albúmina plasmática y a otras proteínas plasmáticas.

USOS TERAPÉUTICOS: Se comercializa para el tratamiento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO.

EFECTOS ADVERSOS: Riesgo de insuficiencia renal aguda, riesgo de nefrolitiasis.

Bibliografía: Brunton, L. L., PhD, Hilal-Dandan, R., PhD, & Knollmann, B. C., MD PhD. (2018). las Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman - 13.ed. Artmed Editora.